Akcja filmu rozgrywa się w czasie zimnej wojny w 1957 roku, dokładnie 19 lat po „Ostatniej Krucjacie”. Doktor Indiana Jones wiedzie spokojne życie, mając posadę jako wykładowca na uniwersytecie. Jednak już wkrótce znów odda się wielkiej przygodzie, gdy dowie się o zaginionych trzynastu kryształowych czaszkach. Legenda głosi, że zostały one wykonane przez kosmitów lub wysoko rozwiniętą cywilizację Majów. Nowa podróż doprowadzi go m.in. do Meksyku i dżungli w Peru. Na dodatek będą deptać mu po piętach sowieccy agenci.