Najnowsza seria przygód z jego udziałem rozpoczyna się na pustynnym południowym-wschodzie w 1957 roku w samym apogeum Zimnej Wojny. Indiana i jego towarzysz Mac właśnie wymknęli się z rąk sowieckich agentów i wracają do domu. Wkrótce potem Indiana Jones dowiaduje się od dziekana swojej macierzystej uczelni – Marshall College – i bliskiego przyjaciela, że jego ostatnie wyczyny nie spodobały się przedstawicielom rządu, którzy naciskają na władze uniwersytetu, aby te usunęły profesora Jonesa z uczelni. Wyjeżdżając z miasta, Indiana spotyka zbuntowanego Mutta, który mimo tego, że żywi do profesora sporą urazę, ma też propozycję: jeśli pomoże on Muttowi w pewnej osobistej sprawie, chłopak naprowadzi go na ślad Kryształowej Czaszki z Aktor, legendarnego przedmiotu fascynacji, przesądów i lęków.